当前位置:去看看探索中国科学家搞了大事情:让酵母菌在无限可能中成长
中国科学家搞了大事情:让酵母菌在无限可能中成长
2022-10-30

来源:科学人公众号

原标题:中国科学家们搞了个大事情,让酵母菌在无限的可能中找到更好的自己……

上个月,叫兽君的朋友圈被一则“中国科学家再造人工合成生命”的新闻刷屏了。该报道称,中国科学家以“史无前例”的姿态,用封面文章的形式,在顶级期刊《科学》杂志上同时发表了4篇论文。论文称

科学家们从头编写了一种真核生命——酿酒酵母的DNA,从而创造了人造的真核生命。

图1。《Science》专刊封面。那些长得像草又像蘑菇的棒状物是酵母的染色体,而那些金色的部分是人工合成的染色体。人工合成的染色体结构和遗传信息与天然的染色体相似,例如我们都可以看到一圈圈缠绕在一起的像电话线一样的DNA。图片来源于《science》杂志

得知此消息的朋友们纷纷跑来向我求证,说这回中国科学家又搞了个大新闻啊,连合成生命都开始搞了?这个人造的酵母到底有啥用啊?甚至有人感到了恐慌——这次搞了个酵母,下回是不是要做人造人了?当然,也有好多人问我要人工合成生命女神的电话…

“人造生命女神”、2号染色体合成文章第一作者,华大基因合成与编辑平台负责人沈玥博士和她的小伙伴们

大新闻是咋回事?

这次报道的主角——人工合成酵母基因组项目(Sc 2.0项目),旨在重新设计合成一个真核单细胞微生物——酵母的16对染色体,即

合成世上首例人造酵母。这个项目是由杰夫·博克(Jef Boeke)教授发起,多国团队共同参与的国际项目。截止目前,科学家们一共合成了16对目标染色体中的6对半。这次《科学》杂志以专刊形式报道的就是其中5条合成染色体的最新研究进展。专刊中有4篇文章是中国科学家的工作成果,说明中国在合成生命的科研领域已经走在了世界的最前列。此处应真心的为中国的科学团队点赞!

图2。迄今为止人类已合成的酵母染色体示意图。左边是用合成酵母和野生酵母菌落画出来的染色体示意图,金色的是含合成DNA的酵母菌落,蓝色则是野生的。大家数一数,看看现在有多少条是合成了的,多少条是还没合成的?图片来源于《science》杂志

科学家是直接合成出一个酵母吗?

很遗憾,由于细胞的成分结构太复杂,科学家还无法通过化学方法直接合成出细胞的全部成分。但是没关系,也没有必要重新合成那么多复杂的东西。有更简单直接的办法——

合成操纵着生命核心密码的DNA。首先,科学家们用电脑程序重新设计了酵母菌的DNA序列,然后通过化学合成的方式合成出寡核苷酸链(就是超级短的DNA)。因为化学合成越长的DNA越容易出错,成本很高,穷苦的科学家们hold不住啊。所以只能先合成短的DNA,再像拼积木一样拼接出长的DNA。你问为什么不直接化学合成全部DNA?我只能告诉你…

完成这一步之后,再把酵母体内天然的DNA替换为合成的DNA,就算完成了人造生命。当然,现在我们只完成了一部分染色体的合成,等16对染色体全部合成完毕,将它们整合进一个酵母中,形成完整的“人造基因组”,才能最终诞生真正意义上的人造酵母。

图3。 人造酵母染色体合成流程示意图。首先使用化学合成方法合成一系列长度60-80个碱基对的寡核苷酸链。由于相邻的寡核苷酸链被设计为部分重叠互补,可以使用PCR反应将这些寡核苷酸链组装成750个碱基对长度的building block。将buildingblock导入酵母中,利用酵母的同源重组能力将building block组装成2-4千个碱基对长的minichunk。再将minichunk放到同一个酵母中,再次利用酵母的同源重组能力,将天然的DNA逐步替换为合成的DNA。对于每个合成的染色体,具体的方法有所差异与创新,但大体思路相同。有兴趣的小伙伴可以阅读文献中的方法。图片引用自:Annaluru,N。, Muller, H。, Mitchell, L。 A。, Ramalingam, S。, Stracquadanio, G。, Richardson,S。 M。, 。 。 。 Chandrasegaran, S。 (2014)。 Total Synthesisof a Functional Designer Eukaryotic Chromosome。 Science, 344(6179), 55-58.doi:10.1126/science.1249252

人造酵母和天然的酵母有啥区别?

很多人可能会想,既然咱们能创造生命,是不是想造啥就造啥了?对于这样的问题,我只能默默流泪:生命的机制非常的复杂,科学家还远没有弄懂它的作用机制。因此,人造酵母的设计和构建还得参照自然界的酵母,而且,也得保证合成的酵母能表现出与天然的酵母相似的功能。

那么,人造酵母和自然界的酵母真的没有区别吗?当然不是,在尽量模拟自然界酵母的基础上,

科学家们在合成的DNA上做了一些细微但重要的改变。例如,科学家们去除了DNA上一些他们认为无用累赘的序列,作了一些遗传密码的同义改写,并在基因上加入了一个“进化开关”,给每个合成酵母一次进化的机会。科学家们通过引入一种叫做SCRaMbLE的进化系统(图4),在经过诱导之后,能使每个酵母细胞的全部基因像洗牌一样发生一次随机的重新排列。这就给人工合成的酵母菌带来了无限的可能,让酵母菌在这无限的可能中找到更好的自己。

图4 SCRaMbLE 系统示意图。SCRaMbLE的全称是Synthetic Chromosome Rearrangement and Modification by LoxP-mediated Evolution,能够像洗牌一样随机打散染色体上所有基因的排列布局。图中绿色的菱形就是“进化开关”,诱导之后染色体会随机发生重排、删除等变异,变异出不同的酵母。图片引用自:Dymond, J。, & Boeke,J。 (2012)。 The Saccharomyces cerevisiae SCRaMbLE system and genomeminimization。 Bioengineered Bugs, 3(3), 168-171。 doi:10.4161/bbug.19543

合成的酵母有什么用?

说了这么多,那合成这样一个人造酵母有什么用呢?首先,

合成酵母最直接的作用就是让人类更好的认知生命。大家可能觉得基因组学和分子生物学发展的那么迅猛,科学家们应该很了解生命了,那么按图索骥的合成一个生命应该也没什么难度。但是生命的复杂性就像女朋友的心,你以为你对她很了解,但是当你给她买口红的时候,你才发现…

了解生命对于科学家来说就像了解女朋友,不敢说我们对她的了解一定是正确的——只有当合成生命按照我们预想的方式运作时,才能证明我们对生命的认识无误。因此,科学家才期待通过研究人造酵母,找出更多与天然酵母不同的地方,从而更好的了解女朋友的本质。

(科普就科普,为什么一言不合就撒狗粮T-T)

其次,

合成的酵母菌本身也有巨大的应用潜力。人类已经利用酵母做了几千年的啤酒、面包和馒头,在基因工程技术的帮助下,可以利用改造的酵母做更多的事情,例如生产抗体、靶向药物、酵素(酶)、味精等等。这里不得不提到诺贝尔奖的明星——青蒿素。2013年,杰伊·凯斯林(Jay Keasling)等人在酵母体内加入一系列基因,使其获得青蒿素前体的合成能力,产量高达惊人的25g/L,大大降低了青蒿素的生产成本,提高了生产效率。利用类似的思路,科学家可以将人造酵母打造成一个“细胞工厂”,可以用来生产香水、合成药物、生产清洁的能源物质,甚至带来更多超越想象的新应用,更好的为人类服务。

最后,

酵母菌的合成本身就是一种科学技术的突破。科学家从合成最简单的病毒开始,到支原体菌,再到酵母菌,一步步克服了大小和复杂程度上质的区别。就像制造黑白手机、彩屏手机和智能手机一样,经过了一个又一个软件和硬件突破原有技术障碍、逐步升级的过程。掌握了酵母菌的合成技术,合成更高等的生命也就不再是梦想了。

酵母造完了,还有人造人吗?

从古至今,创造生命就是一个人们津津乐道又争议不断的话题。在各民族的神话里,创造生命都是神灵的工作。然而,从合成病毒到合成原核微生物再到正在合成的人造酵母,这些曾经遥不可及的神话如今却逐渐成为现实。当人类破译更多真菌、植物,以及动物的遗传密码,可能,在不远的将来,合成第一棵人造植物,第一只人造萌宠,甚至人造人都会成为可能。但是,合成生物学的飞速发展也带来了伦理和生命安全上的隐忧。如同

所有科技都拥有两个面,人造生命既能成为对人类有益的“细胞工厂”,也可能被利用来生产具有潜在危害的物质。如何监管这样的合成生命,维护人类的安全也是一个沉重但不容忽视的话题。

人造生命是一条充满希望又饱受争议的荆棘之路。叫兽君认为,不管争议如何,科学家对于合成生命的探索应当在合理的规范和监管之下,一往无前的继续走下去。很期待合成酵母之后,不远的将来能够看到更多有趣的合成生命诞生。

编辑:明天

排版:晓岚

题图来源:123RF

参考文献:

1.Annaluru, N。,Muller, H。, Mitchell, L。 A。, Ramalingam, S。, Stracquadanio, G。, Richardson, S.M。, 。 。 。 Chandrasegaran, S。 (2014)。 Total Synthesis of a Functional DesignerEukaryotic Chromosome。 Science, 344(6179), 55-58。 doi:10.1126/science.1249252

2.Cello, J。,Paul, A。 V。, & Wimmer, E。 (2002)。 Chemical synthesis of poliovirus cDNA:generation of infectious virus in the absence of natural template。 Science,297(5583), 1016-1018。 doi:10.1126/science.1072266

3.Dymond, J。,& Boeke, J。 (2012)。 The Saccharomyces cerevisiae SCRaMbLE system and genomeminimization。 Bioengineered Bugs, 3(3), 168。

4.Dymond, J。 S。,Richardson, S。 M。, Coombes, C。 E。, Babatz, T。, Muller, H。, Annaluru, N。, 。 。 。Boeke, J。 D。 (2011)。 Synthetic chromosome arms function in yeast and generatephenotypic diversity by design。 Nature, 477(7365), 471-476.doi:10.1038/nature10403

5.Gibson, D。 G。,Glass, J。 I。, Lartigue, C。, Noskov, V。 N。, Chuang, R。 Y。, Algire, M。 A。, 。 。 。Venter, J。 C。 (2010)。 Creation of a bacterial cell controlled by a chemicallysynthesized genome。 Science, 329(5987), 52-56。 doi:10.1126/science.1190719

6.Hutchison, C.A。, Chuang, R。-Y。, Noskov, V。 N。, Assad-Garcia, N。, Deerinck, T。 J。, Ellisman,M。 H。, 。 。 。 Venter, J。 C。 (2016)。 Design and synthesis of a minimal bacterialgenome。 Science, 351(6280)。 doi:10.1126/science.aad6253

7.Jackson, D。 A。,Symons, R。 H。, & Berg, P。 (1972)。 Biochemical Method for Inserting NewGenetic Information into DNA of Simian Virus 40: Circular SV40 DNA MoleculesContaining Lambda Phage Genes and the Galactose Operon of Escherichia coli.Proc Natl Acad Sci U S A, 69(10), 2904-2909。

8.Mercy, G。,Mozziconacci, J。, Scolari, V。 F。, Yang, K。, Zhao, G。, Thierry, A。, 。 。 。Koszul, R。 (2017)。 3D organization of synthetic and scrambled chromosomes.Science, 355(6329)。 doi:10.1126/science.aaf4597

9.Mitchell, L.A。, Wang, A。, Stracquadanio, G。, Kuang, Z。, Wang, X。, Yang, K。, 。 。 。 Boeke, J.D。 (2017)。 Synthesis, debugging, and effects of synthetic chromosomeconsolidation: synVI and beyond。 Science, 355(6329)。 doi:10.1126/science.aaf4831

10.Paddon, C。 J。,Westfall, P。 J。, Pitera, D。 J。, Benjamin, K。, Fisher, K。, McPhee, D。, 。 。 。Newman, J。 D。 (2013)。 High-level semi-synthetic production of the potentantimalarial artemisinin。 Nature, 496(7446), 528-532。 doi:10.1038/nature12051

11.Richardson, S.M。, Mitchell, L。 A。, Stracquadanio, G。, Yang, K。, Dymond, J。 S。, DiCarlo, J.E。, 。 。 。 Bader, J。 S。 (2017)。 Design of a synthetic yeast genome。 Science,355(6329), 1040-1044。 doi:10.1126/science.aaf4557

12.Shen, Y。,Stracquadanio, G。, Wang, Y。, Yang, K。, Mitchell, L。 A。, Xue, Y。, 。 。 。 Bader,J。 S。 (2016)。 SCRaMbLE generates designed combinatorial stochastic diversity insynthetic chromosomes。 Genome Res, 26(1), 36-49。 doi:10.1101/gr.193433.115

13.Shen, Y。, Wang,Y。, Chen, T。, Gao, F。, Gong, J。, Abramczyk, D。, 。 。 。 Yang, H。 (2017)。 Deepfunctional analysis of synII, a 770-kilobase synthetic yeast chromosome.Science, 355(6329)。 doi:10.1126/science.aaf4791

14.Wu, Y。, Li,B。-Z。, Zhao, M。, Mitchell, L。 A。, Xie, Z。-X。, Lin, Q。-H。, 。 。 。 Yuan, Y。-J。(2017)。 Bug mapping and fitness testing of chemically synthesized chromosome X.Science, 355(6329)。 doi:10.1126/science.aaf4706

15.Xie, Z。-X。, Li,B。-Z。, Mitchell, L。 A。, Wu, Y。, Qi, X。, Jin, Z。, 。 。 。 Yuan, Y。-J。 (2017)。“Perfect” designer chromosome V and behavior of a ring derivative。 Science,355(6329)。 doi:10.1126/science.aaf4704

16.Zhang, W。,Zhao, G。, Luo, Z。, Lin, Y。, Wang, L。, Guo, Y。, 。 。 。 Dai, J。 (2017)。Engineering the ribosomal DNA in a megabase synthetic chromosome。 Science,355(6329)。 doi:10.1126/science.aaf3981

Tags:中国 科学 科学家 学家 搞了 大事 事情 酵母 酵母菌 无限 可能 成长